在今年的ASCO年会中，设置了软组织肉瘤专场，并遴选10项优秀研究进行口头报告。
《中国医学论坛报》编辑邀请复旦大学附属中山医院周宇红教授，介绍这10项研究的背景、亮点及意义，分享其对于“美国临床肿瘤学会年会”软组织肉瘤领域的“特别关注”。
周宇红教授
对于软组织肉瘤这类异质性极强、治疗难度大的肿瘤，我们可喜的看到，ASCO年会上有关骨与软组织肉瘤的研究可谓硕果累累，口头报告10篇，涉及新的化疗药物如aldoxorubicin、新型靶向治疗药物如帕唑帕尼、西地尼布、瑞戈非尼在一些特殊亚型软组织肉瘤中的II期研究结果令人鼓舞。尤其令人振奋的是，我们看到了两项软组织肉瘤的大样本NGS测序结果，有关免疫检查点抑制剂和新型肿瘤疫苗及T细胞治疗的更新数据及最新结果。在此，笔者将研究分以下几部分进行分享。
1.新药物载体技术或将突破传统化疗药物在软组织肉瘤治疗中的瓶颈
Abstract 11000
盐酸多柔比星（阿霉素）是软组织肉瘤化疗的基石药物，但由于其骨髓毒性、累积的心脏毒性、胃肠道反应强，临床治疗剂量难以提高。Aldoxorubicin (A)是一种新型的可共价结合于循环白蛋白的药物，在肿瘤组织中累积后可以在酸性肿瘤环境中释放出多柔比星，已在多个小鼠模型和一项IIb期研究中显示出在STS治疗中优于多柔比星的抗肿瘤活性。摘要11000报道了 aldoxorubicin（A）对比研究者选择方案（IC）在既往化疗失败的复发、难治性STS中的疗效和安全性，这也是STS领域在今年ASCO会议上报道的唯一一项III期研究结果。
研究纳入79个国家的433例患者，其中313 例（72%）患者来自北美地区（NA）、121例（28%）患者来自世界上其他地区（ROW）。 平滑肌肉瘤（LMS）占42.5%、脂肪肉瘤（LPS）占15%、滑膜肉瘤（SS）占9%、其它类型占 33.5%。L-肉瘤型（LMS LPS）共占57.5%。
纳入患者随机分入治疗组[aldoxorubicin 350 mg/m2（相当于多柔比星260 mg/m2）iv q3 周]或IC组（药物包括：达卡巴嗪、多柔比星、帕唑帕尼、异环磷酰胺、吉西他滨/多西他赛或研究者单位现有的标准方案）。每6周复查CT评估疗效，30周后每12周评估一次。
主要结果
患者总体的中位无进展生存（PFS）期方面，治疗组和IC组分别为4.06个月及2.96个月（P = 0.12），风险比（HR）为0.82。NA患者中，治疗组和IC组中位PFS期分别为4.21个月和2.96个月（P = 0.027），HR = 0.71； L-肉瘤型的患者中，治疗组和IC组中位PFS期分别为5.32个月和2.96个月（P= 0.007），HR 为 0.62。
患者总体DCR率方面，治疗组和IC组分别为30.3%和20.9%（P= 0.028）。NA患者中，治疗组和IC组的DCR率分别为32.9%和19.2%（P= 0.007）； L-肉瘤型患者中，治疗组和IC组的DCR率分别为37.5%和 23.0%（P = 0.018）。
3/4级的不良反应（TEAE ）发生率方面， 治疗组和IC组分别为 61.0%和46.4%；治疗相关严重不良（Trtmt Rel. SAE）反应率方面，治疗组为27.0%，IC组为14.0%。因TEAEs导致停药的比例，治疗组和IC组分别为4.2%和6.3%；治疗相关死亡事件在治疗组为3例，IC组0例。左室射血分数（LVEF）< 50% 的发生率治疗组为2.8%，IC组中选用多柔比星的患者为12.8%。有关ORR和OS的数据将在后续报告。
结论
Aldoxorubicin是一种治疗复发、难治性STS的有效药物，耐受性良好，尤其对于L-肉瘤，其疗效显著优于现有的标准治疗药物。
通过这个研究我们可以看到，aldoxorubicin通过与白蛋白结合并充分利用肿瘤的低PH环境，可以大幅度的提高多柔比星的治疗剂量。虽然在总体人群中，aldoxorubicin治疗组的PFS并未显著优于IC组，但在北美人群和L-肉瘤中，无论是PFS还是DCR，均取得了显著改善。Aldoxorubicin的心脏毒性也明显低于多柔比星。
2.认识不同亚型软组织肉瘤的生物学特征，合理选择有效的小分子靶向药物和疗效评价标准
2.1帕唑帕尼用于进展期恶性/去分化孤立性纤维瘤（SFT）的疗效及安全性
Abstract 11003
孤立性纤维瘤（SFT）是一种罕见类型的软组织肿瘤，肿瘤大多生长缓慢，可以长达数年而几乎没有明显症状。缺乏明显恶性表现的肿瘤发生转移的风险很低，而显微镜下有高度侵袭性表现的SFT发生转移的风险较高，也称为“恶性SFT”。
转移性SFT的化疗疗效极为有限。由于SFT具有丰富的血管网，不仅肿瘤细胞和血管内皮细胞高表达VEGF，内皮细胞也高表达VEGFR1/2。临床观察和临床前研究证据显示，抗血管生成治疗对于侵袭性强的SFT疗效劣于侵袭性低的SFT（Stacchiotti 等）。
本次ASCO会议上，由西班牙（GEIS）、意大利（ISG）和法国（FSG）肉瘤协作组共同完成的一项国际、单臂II期研究将在口头报告中公布缓解结果。
该研究实际设立了两组不同的队列：经典型SFT和恶性（M）/去分化（DD）SFT组，探讨帕唑帕尼（P）在进展期SFT中的疗效。
主要结果
从6月至11月，研究共纳入了34例不可切除或转移性恶性/去分化SFT患者，所有的患者需经中央病理审核确认为STAT6阳性（IHC和/或FISH或RT-PCR法），年龄≥18岁，ECOG评分0-2分，有进展并可测量的病灶。帕唑帕尼800 mg/d 持续给药直至疾病进展或不能耐受。主要研究终点为根据Choi标准评价的有效率（RR）。
34例患者的中位年龄为61岁，诊断时肿瘤的中位大小为77 mm ，中位核分裂像8/10HPF。
帕唑帕尼治疗后最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（9%）和高血压（12%）。31例可评价的患者中，根据Choi标准，PR 16例 (52%), SD 7例 (22%), PD 8例 (26%)；根据RECIST 标准，PR 1例 (3%), SD 19例 (61%), PD 11例 (35%) 。
中位随访15个月，中位PFS为 5.53个月（4.24-6.82），18个月时有72%的患者仍然存活。其中，肿瘤＞5 cm、核分裂像＞8、去分化（DD ）亚型的患者PFS明显缩短。 18个月的OS，在Choi标准下评估为SD和PR的患者中为90%，而PD的患者仅为25%（P< 0.001）；而根据RECIST标准为SD和PR患者中为94%，PD患者中为45%（P = 0.002）。
多变量分析显示，仅Choi标准划定的SD/PR是OS的独立预后因素，PD患者的死亡风险为11.9（P = 0.003） 。
结论
帕唑帕尼对于恶性SFT有效。Choi 标准较RECIST标准对于疗效的评价更为精确。
虽然对于恶性或去分化的转移性SFT患者，帕唑帕尼依然显示出较好的疾病控制率，但对于SFT这类极为少见的软组织肿瘤，了解其生物学异质性也同样重要。对于抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也许使用Choi标准能更好的反映出其对疾病总体预后的影响。
2.2西地尼布（cediranib）在腺泡状软组织肉瘤（ASPS)中的疗效
Abstract 11004
ASPS 相当罕见，占软组织肉瘤的0.5-1%，通常发生于年轻患者，临床进展速度很慢，常规化疗基本无效。西地尼布（C）是一种针对VEGFR和其它受体酪氨酸激酶的抑制剂，在单臂II期研究中已显示出对ASPS的显著抗肿瘤活性。
本次ASCO会议上，由英国皇家马斯顿医院癌症研究所的Ian Robert Judson教授报道了一项国际、随机II期CSSPS研究（C2130/ A12118），探索了西地尼布（cediranib）在腺泡状软组织肉瘤（ASPS)中的疗效。
该研究纳入了48例在过去的6个月内出现疾病进展、年龄≥16岁的转移性ASPS患者，2:1双盲、随机入组，以比较西地尼布（C 30 mg qd）和安慰剂（P）的作用。研究设定在24周时揭盲，如果出现疾病进展则提前揭盲，安慰剂组的患者即可开始西地尼布治疗。
主要研究终点设定为根据Mann-Whitney检验，比较两组间在基线和24周时标记的靶病灶（TMLsum）大小之和变化的百分比。次要研究终点为PFS、24周的有效率及最佳疗效（RECIST v1.1）、安全性/耐受性及OS。
主要结果
48例患者中， 52%的患者为女性，中位年龄为31岁。C组≥3级的不良反应大多为高血压（23%）、腹泻（14%）和乏力（9%）。
可评价的44例患者中，TMLsum 的中位变化在C组为- 8.3%，P组为 13.4%（P = 0.0013）。24周时最佳疗效为PR的患者在C组为6/28 （21%），P组为0/16（P = 0.053）；SD的患者在C组为19/28例 （68%），P组为 12/16 例（75%）。C组相较于P组，疾病进展的HR为0.54 （P= 0.041），中位PFS在C组为10.8 个月，P组为3.7 个月。12个月时的OS在C组为96%，P组为64.3%。
结论
CASPS是迄今最大一项有关ASPS的随机研究，证明了西地尼布在ASPS中的疗效，显著降低了肿瘤负荷，改善了患者的PFS。随后将通过对患者的肿瘤组织和血标本进行检测以发现潜在的预测及预后生物标志物。
该项研究的亮点在于，对于ASPS这种生物学行为本身较为惰性的软组织肉瘤，如果不设立对照组难以证明西地尼布的真正作用。
2.3 瑞戈非尼（REGO）治疗进展期尤文及其相关肉瘤（EWS）的疗效及安全性
Abstract 11005
FDA已批准帕唑帕尼用于其它治疗失败的软组织肉瘤的治疗，但对于这类激酶抑制剂在某些特殊亚型中的抗肿瘤活性仍缺乏相关的数据。这次会议上，Mayo Clinic 的Steven Attia等报道了一项有关瑞戈非尼在进展期EWS中的单臂、II期研究结果（SARC024研究）。
主要结果
研究的纳入条件为年龄>18岁，ECOG 0~2分，脏器功能良好的EWS患者，既往至少接受过1线治疗并在6个月内进展、从未接受过激酶抑制剂治疗。REGO的起始剂量为160 mg 口服qd x21 天，每28天重复。记录有毒性反应和AE时允许剂量下调。
主要研究终点为8周时PFS （PFS 8w）。假设REGO治疗后PFS 8w为 从25%提高至50%、alpha = 0.05 、检测效力为91%，计算出的需要的样本量为30例。
在09/—03/期间，美国14个中心共纳入30例EWS患者，中位年龄32岁，M/F = 20/10，ECOG 评分为0/1/2 分的患者分别为16例、13例、1例，骨原发的EWS 12例，软组织原发的EWS 18例，既往接受过的中位治疗数为5。
最常见的3级不良反应为低磷6例、高血压2例、ALT升高2例，另外乏力、腹痛、腹泻、低钾、口腔黏膜炎、中性粒细胞减少和皮疹各1例，无4级SAE。有13例患者需要≥1次剂量下调，主要原因为低磷（7例），2例患者因AE停药，研究结束后30天内有1例非REGO相关性死亡。
在研究结束时统计的中位治疗剂量为140 mg （3.5粒，80 mg~160 mg）服3周停1周。在8周时，30例患者中有18例未发现疾病进展，中位PFS为3.6个月。根据Kaplan-Meier 计算，PFS 8w为73% 。
根据RECIST标准评估到的最佳疗效，为PR/SD/PD/不可评价的患者人数分别为 3例、18例、7例、2例，有效率（RR ）为10%。 3例PR患者中2例检测到EWSR1 基因易位，1例检测为CIC-DUX4融合基因。中位疗效持续时间5.5 个月。中位OS未达到。
结论
本研究达到了预先设定的主要研究终点。REGO的毒性反应与既往报道相似。研究者目前也在进一步扩展对于非EWSR1-FLI1变异型的研究。对组织学样本的深入分析有望筛选出哪些EWS是真正获益于REGO治疗的患者。
EWS是一种儿童型的STS，发生于成人的EWS预后较儿童差。大部分EWS含有特征性的t(11;22)易位产生的EWSR1-FLI1融合基因，有报道在EWSR1阴性的EWS中发现新的CIC-DUX4易位，这种变异型对标准的EWS化疗方案疗效反应较差。复发转移的EWS预后差，一线治疗失败后缺乏有效的治疗选择。本项不仅显示了REGO在复发难治性EWS中的抗肿瘤活性，也将在不久的将来通过生物标志物检测指导治疗选择。
3.NGS越来越受到重视，将为STS的精准诊断和治疗突破提供助力
3.1二代测序（NGS）在软组织和骨组织肉瘤诊断及治疗选择的影响
Abstract 11001
MSKCC对使用NGS技术检测的患者信息进行了回顾性分析，这些患者都使用一组包含405个与癌症相关的DNA基因以及265个重排的RNA基因进行的测序，通过公开的文献（、Pubmed）来评价这些突变基因在诊断及治疗中的意义。应用算法来确定胚系突变。经过伦理委员会的批准，对在MSKCC接受过NGS检测的患者随访其临床转归。
主要结果
研究在–间，共检测了56种组织学类型、来自世界各地的5635例患者，中位年龄52岁，52%的患者为女性，占最大比例的为无法分型的肉瘤（NOS）（858例）。
肿瘤样本的平均测序深度为634X，共发现了1165个基因融合和60,000个基因突变。在542例（9.6%）患者的已知和新发现的基因中（如BRCA、ARID1、FANC）观察到可疑的胚系缺陷突变。肿瘤突变负荷为2.5/Mb （0–329），其中血管球瘤和上皮样血管内皮瘤（EHE）分别为突变负荷最高和最低的肿瘤。在有用药响应突变（TLA）中，16%可以对应到FDA已批准的药物，7%可以对应到临床试验研究阶段的药物。42%患者有TLA符合NCI-MATCH、 ASCO-TAPUR 或其它一些临床试验的资格。新的TLA包括AKT、ESR1、BRCA、NTRK、PTCH1、SMARCB1等。
在MSKCC有临床数据的107例患者中，60例 (57%) 患者具有至少一种TLA，其中31例（占30%）患者入组了相应的临床试验，另外26例患者无法入组是因为不符合入组条件或无获取临床试验的途径。使用NTRK、IDH1、BRAF、PI3K/ mTOR、MDM2、SMARCB1等的抑制剂治疗可能达到PR/CR的疗效。5%的患者通过NGS 改变了其最初的病理诊断和治疗（如将平滑肌肉瘤修正为脂肪肉瘤，透明细胞肉瘤修正为黑色素瘤）。5%的患者因为有耐药突变避免了无效治疗（如脂肪肉瘤中Rb缺失可导致对palbociclib耐药）。
结论
该项研究数据显示NGS有助于肉瘤患者的精确诊断并筛选出匹配的治疗药物，而那些似有意义但又不确定的胚系突变仍需进一步的验证。
3.2软组织肉瘤的基因分型——通往个体化治疗之路
Abstract 11002
由于转移性软组织肉瘤的预后极差，中位生存期小于18个月。通过发现分子异常匹配到现有的靶向药物或研发出新的治疗药物对于改变这些患者的预后具有重要意义。
研究对美国癌症研究协会（AACR）资助的GENIE（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange）研究计划中所涉及的肉瘤患者的测序数据进行了突变和拷贝数变异谱分析，以期发现包含可响应突变的病例比例。
主要结果
研究纳入了587 例患者，其中295 例为男性。331例（56%）患者为具有复杂基因组的肉瘤，144例（25%）为与基因易位相关的肉瘤，112例（19%）为其它类型的肉瘤（失活突变、简单的拷贝数变异或简单扩展）。5种最常见的组织学类型为：平滑肌肉瘤（112例，占9.1%）、未分化多形性肉瘤（74例，占12.6%）、去分化脂肪肉瘤（55例，占9.4 %）、 血管肉瘤（43例，占7.3%）、滑膜肉瘤（38例，占6.5%）。
430 例（73%）患者有至少一种突变。10种最常见的突变基因为：TP53 （34.7%）、ATRX（9.1%）、RB1 （8.4%）、KMT2D（5.8%）、 NF1（5.3%）、ATM （5.1%）、PI3KCA （4.9%）、ERBB4（4.2%）、 PTEN（4%）和ARID1A（3.7%）。
504例（85.9%）患者表现为至少1种拷贝数的改变，5种最常见的扩增基因为：MDM2（20%）、 CDK4（16.7%），GLI1、MAP2KA和TERT各占3.2%；最常见的基因缺失突变为RB1（12.7%）、CDKN2A（10.3%）、CDKN2B （9.7%）、 TP53（9.5%）和PTEN（8.5%）。
92.5%的患者具有至少一种适配靶向药物治疗的突变、拷贝数变化和/或基因融合（平滑肌肉瘤100例占17%；UPS74例占12%；去分化脂肪肉瘤36例占6%；血管肉瘤41例占7%；滑膜肉瘤36例占6%，具体的数据将在大会上进行报道。
结论
这是首个通过NGS对软组织肉瘤的基因变异谱（包括突变、拷贝数变化）进行报道的大型研究，结果显示在软组织肉瘤中有很大部分的患者具有对治疗有指导意义的突变。因此，法国政府将资助MULTISARC研究，这个研究将是第一个通过全外显子测序和RNA Seq指导进展期STS患者的临床决策。该项目将在9月启动，具体计划将在ASCO会议上做介绍。
相对于其它实体肿瘤而言，软组织肉瘤的诊断具有较高的挑战性，药物治疗进展缓慢，复发难治性STS的药物选择更是极为有限。Abstact 11001和11002首次报道了有关软组织肉瘤的大样本NGS测序结果。我们欣喜的看到，在大部分的STS患者存在对治疗具有指导意义的突变，有些可能为驱动基因突变，对STS这种治疗难度极高的肿瘤其意义将是里程碑式的突破。从海量的生物信息学数据中挖掘出有诊断和治疗意义的基因突变谱，必将为STS的治疗带来全面突破。从GENIE计划中我们也看到将不同中心的基因突变数据和临床数据汇总起来成为共享的信息资源更为重要，NGS从实验室走向临床转化之路也必须有政府的支持才能走得更高、更远。
